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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4099043/

国際無作為化臨床試験、歩行速度の強化を伴う脳卒中入院リハビリテーション（SIRROWS）はアウトカムを改善する。
International Randomized Clinical Trial, Stroke Inpatient Rehabilitation With Reinforcement of Walking Speed (SIRROWS), Improves Outcomes　2010

詳しく見ていきます。

序章

・ニューロリハビリテーションを目的とした歩行介入の最近の臨床試験のほとんどは、歩行速度を主要なアウトカム指標としており、副次的アウトカムとして、2～6分間の歩行距離と歩行の自立度が含まれている。
・例えば、脳卒中発症後3ヵ月後の短距離歩行時の歩行速度が0.8m/sであれば、制限されていない地域社会での歩行速度が遅く、0.4m/s以上であれば地域社会での移動が制限され、0.26～0.4m/sであれば制限されていない家庭での移動が制限されていることが示された。
・高いレベルの歩行への移行をもたらす歩行速度の増加は、脳卒中影響評価尺度に基づいて、特に家庭での歩行者の機能と生活の質を向上させることになる。
・しかし、より高い訓練速度での練習を試み、その有用性を示した試験はほとんどなく、これらの試験ではトレッドミル訓練が用いられていた。
・多くのレビューでは、脳卒中後の集中的なタスク関連の練習の必要性が議論されているが、それは目標志向であり、パフォーマンスに関するフィードバックのスケジュールによってサポートされている。
・脳卒中後の入院リハビリテーション中に歩行速度を改善するための構造化された口頭フィードバックの価値は検証されていない。
・フィードバックの可能性の可能性を検証するために検証を行う。
・SIRROWS：脳卒中入院リハビリテーション患者の歩行スピード改善
・MRCT：多施設無作為化臨床試験
・第二の目的は、国際的なネットワークの中で臨床家を集めてRCTを実施することの実現可能性を判断し、募集率を向上させ、より一般化可能な結果を得ることであった。
・参加率を向上させるために、予算をかけず、誰でもでき、シンプルな研究にする必要があった。
・仮説SIRROWSでは、1日1回、歩行速度に関するフィードバックを行うことで、フィードバックを行わない場合と比較して、入院患者の脳卒中リハビリテーションからの退院時の歩行速度が速くなり、入院患者のリハビリテーション期間が短縮される可能性があるという仮説を検証した。

方法

・University of California Los Angeles (UCLA)＝カルフォルニア大学ロサンゼルス校（世界屈指の名門大学らしいです。東大36位、UCLA15位）
・世界神経リハビリテーション連盟と米国神経リハビリテーション学会の全会員に臨床試験ネットワークへの参加を呼びかける。また、学会で広告を行う。
・入院リハビリテーションサービスを提供している47の施設から参加表明を受けた。米国14施設と他国22カ国の33施設であった。
・米国内の8施設が施設内審査委員会（IRB）の承認を得て参加者を登録した。米国以外の14施設がIRBの承認を得ており、10施設が参加者を登録した。
・UCLAの研究センターでは、治験責任医師にEメールを用いて指示や質問の管理を行うとともに、ウェブサイトや電子ニュースレターを通じて、治験責任医師との連絡を取り合った。

被験者 

対象
・脳卒中のリハビリテーションを受けるために入院施設に入院した患者
・35歳以上の片麻痺患者
・足、膝、股関節の強さが（British Medical Council Scale）で4/5以下の患者
・歩行速度を強化するための簡単な指示に従うことができ、1人の最大補助力で5歩以上歩ける

除外
・脳卒中の既往がある者
・歩行時に疼痛が残っている者
・軽度の運動時に呼吸困難や運動障害がある場合
・その他の前駆的な歩行制限がある場合が含まれていた。

他の選択基準をすべて満たしているが、5歩歩行がまだできない場合、または一過性の医学的問題がある場合には、入院後の登録が遅れる可能性があった。この場合、毎日の検査が行われ、患者は基準を満たした後すぐにランダム化された。

ランダム化
・インフォームドコンセントを得た後、治験責任医師はオンラインの患者入力フォームに患者の情報を入力した。
・途中で自動システムのソフトウェアに問題が発生したため、手動無作為化を採用し、24時間以内にEメールで結果を通知した。
・割り付けは4ブロックの無作為割付ブロックデザインで実施介入

・介入参加者は全員、従来の入院リハビリテーションを受けた。
・理学療法の一環として、毎日10mの歩行（または10mが可能になるまでの距離を短くした歩行）を行った。
・実験群では、毎日の10m歩行後に歩行速度のフィードバック（Daily reinforcement of speed、DRS）を受けた。
・DRSの参加者は、安全と思われる速さで歩くように指示された後、時間を計り、速さに関する具体的なフィードバックと励ましを受けた。
・例えば、「とても良いですね」、「〇〇秒で歩けましたね」、「これは（秒数）で以前より〇〇秒速いです」、「精一杯やりましたね」、「私はあなたがすぐに少し速く歩くことができるようになると信じています」
・対照群では、毎日の10m歩行時に測定を行わず、歩行速度に関する情報を受け取らなかった(no reinforcement of speed, NRS)。

評価
ベースラインの評価
・脳卒中発症からの時間
・脳卒中の種類と一般的な部位（放射線学的または臨床的情報により決定）
・年齢
・人種
・性別
・脳卒中の重症度：NIHSS（National Institutes of Health Stroke Scale）
・障害の程度：mRS（Modified Rankin Scale）
・歩行自立度：Functional Ambulation Classification（FAC）

主要アウトカム指標および中間測定
・退院時の15.2m（50フィート）の平坦な道の快適歩行速度速歩とした。
・15.2mを歩くことができないが、5歩を踏むことができる患者のために、テストは、15.2mの歩行が達成できるまで、より短い、実行可能な距離で実行された。
・治療中の理学療法士は、必要に応じて参加者を支援することができたが、フィードバックや励ましは行わなかった。
・歩行速度は、研究開始時、および入院リハビリ中の2週間間隔で最大8週間、入院退院時に評価した。
・退院後3ヶ月と6ヶ月でのフォローアップ評価を奨励した。
・FACは歩行テスト時も評価した。
・15.2m歩行を2回試行し平均値を退院時とフォローアップ評価時に記録した。

副次的アウトカム
・退院時の3分間歩行距離
・在院日数（LOS）
・３分間歩行試験は入院リハビリテーション4週間後（該当する場合）、退院時、退院後3ヵ月と6ヵ月で実施した。

歩行評価は入院病棟に勤務していない盲目のセラピストが測定した。

コンピュータベースへのデータ入力 
・各ユーザーには操作マニュアルを提供した。
・研究Webサイトでは、治験責任医師と盲検観察者に手順とデータ入力フォームを周知させた。
・データベースはパスワードで保護されていた。
・各治験責任医師と盲検観察者は、データを入力するために異なるログインコードを持っていた。
・各サイトは自分のデータのみにアクセスできるようになっていた。
・患者の状態のページでは、各時点で収集すべき結果が示され、関連するデータ入力フォームへの直接リンクが含まれているため、データベースのナビゲーションが簡単になっている。
・ドロップダウンメニューからフォームを選択することも可能であった。

統計デザイン
フェーズⅡのRCT。（より大きなグループ（50〜300）で実施され、効果を評価するとともに、フェーズⅠのボランティア患者より大きなグループで安全性評価を継続するように設計されている。）
・2群無作為化反復測定デザイン（2群：DRS、NRS 無作為：RCT 反復：複数回測定すること）
・盲目化されていた。（評価者は別の人が行なっていた）
・主要エンドポイントは退院時の歩行速度とした。
・予測された効果量0.4（サンプルサイズに影響されない効果の大きさ、p値はサンプルサイズに影響される）、両側検定α（有意水準）0.01、検出力（pはサンプルサイズにより左右される。偶然に帰無仮説が採択されてしまう場合がある。検出力を測定することで誤り可能性を減らすことができる）は0.9であったため、脱落者が15％以下であれば、各群150人の参加者のサンプルサイズが必要であると予測した。
・データについては、歩行速度、LOS、歩行距離について共分散分析（それぞれの値はお互い影響力があるのか？：相関するのか？）をおこなった。
・一般線形モデル（正規分布していると仮定して検定や解析を行う）
・外れ値（極端に大きいor小さい値）が存在する場合はHuberのロバスト共分散分析（外れ値を除外する統計手法）を用いて実施することを計画した。
・導入すべき追加の交互作用項には、脳卒中発症から入院までの時間とNIHSSの初期値が含まれていた。
・入院時のmRSとFACを2分して、フィッシャーの正確確率検定で評価した。mRSは、≤2（軽度～無障害）対≥3（中等度～重度の障害）に分けた。FACは≧4（平地自立以上）対＜4（0＝歩行不能、1および2＝身体的援助が必要、3＝監督付き歩行）に分けた。
・ベースライン記述子データをt検定で比較した。

結果

・2007年7月から2009年2月までの間に18施設で179人の対象患者が登録された。

・各群の参加者の約10％が主要アウトカム評価の前に脱落した。
・施設は徐々にオンライン化されていった。例えば、2007年11月までには、25施設がIRBの承認を得ており、13施設が参加者を無作為化し、62人が登録されていた。2008年4月までには、17施設で103人の参加者が無作為化された。入院リハビリテーションのための入院時にスクリーニングを受けた参加者、参加基準を満たさなかった参加者、参加を拒否した参加者の数については、各施設に非常勤のコーディネーターを配置する必要があったため、研究者に確認を求めなかった。
・我々は、全入院患者の約 15％が対象となると予想していた。
・毎日の歩行タスクに関連した有害事象や安全性に関する懸念はデータベースフォームに報告されなかった。
・歩行速度に関する計画された中間解析は、RCTの盲検化を解除せずに研究統計学者によって実施され、もし差があるとすれば、各群で75人以上の参加者は必要ないと判断された。
・歩行速度の結果に有意差があるかどうかを中間解析前に調べたが、これはコンピュータによる即時無作為化から結果の電子メール送信に切り替えなければならなかった時間に対応しており、解析後にはこの無作為化手順の変更が系統的なバイアスにはつながっていないことを示唆していた。

記述的解析
・虚血性脳卒中は入院の81％を占め、脳卒中の51％は左半球に影響を与えた。
・ベースラインの平均年齢、性別（男性59％）、脳卒中後の時間、脳卒中重症度（NIHSS）、初期歩行速度、およびmRS≦2およびFAC≧4の人の割合において、2群間に有意差は認められなかった。
・平均して、自己選択した歩行速度は0.45m/sであった。
・全参加者の68％が試験開始時に0.5m/s以下で歩行していた。
・0.5m/sより遅い歩行をした患者の割合は、2群間で有意差はなかった。
・全体では、76％が非ヒスパニック系白人、7％がアフリカ系またはアフリカ系アメリカ人、14％がアジア系、3％がヒスパニック系であった。

一次分析 
・表2は実験DRS群と対照NRS群の退院時の結果を示している。

・箱ひげ図は歩行速度データが歪んでいることを強く示唆していたので、データをlog(退院時の速度+0.5)に変換し、歪んでいることを無視できる程度にまで減少させた。
→正規分布になるべく近づけるように統計手技を使う。
・統計的モデル化には、この変換と、治療群、年齢、部位、脳卒中発症から試験開始までの時間を共変量とした。
・一般線形モデルおよびHuberのロバスト共分散分析を用いても結果は変わらなかった。
・追加の相互作用項（入院NIHSS、mRS、FAC）は結果を変化させなかった。
・変換モデルでは、標準残差分析では大きな偏差は示されなかった。
・SIRROWSは第2相試験であり、欠落データは介入とは無関係にランダムに発生しているように思われたため、歩行速度の欠落データ（各群の参加者の約10％）については調整を行っていない。  
・両群とも退院時の歩行速度はベースラインと比較して有意に増加した。
・しかし、一次解析では、歩行速度の変化はDRS群の方が大きかった（P = 0.01）。
・ベースラインからの平均変化スコア（DRS = 0.45、標準偏差 [SD] = 0.35；NRS = 0.27、SD = 0.29）もまた、退院時にDRS群が有意に有利であった（P = 0.01）。
・データを持っている参加者の数は50％減少したが（DRS = 35；NRS = 48）、退院後3ヵ月目にも群間の差は維持された（P = 0.03）。
・6ヵ月後には、参加者の35％のみが速度データを持っていた。

二次分析
・歩行距離とLOSについて、未調整群平均を表2に示す。

・3分での歩行距離はDRS群でやや増加したが、p= 0.09であった。独立した歩行者であったDRS群とNRS群の割合も、有意性の閾値に近い値であった。
・フィードバックはLOSに測定可能な影響を与えなかった。
・しかし、LOSは米国以外の施設では55.7日（SD = 32.2）、米国の施設では19.4日（SD = 11.0）と高かった（P < 0.0001）ため、このパラメータの有用性が限定されている可能性がある。
・注目すべきは、解析の結果、LOSが両群とも参加者の初期歩行速度と大きく関連していることであった；ベースラインで0.5m/s未満の歩行速度を示した患者では、LOSが長かった（P = 0.02）。
・我々は、LOSを予測する可能性のあるベースラインの歩行速度について検討した。
決定木分析（CART）に基づき、各群で最もロバストな差が認められたのは0.42m/sであり、予想通り、運動障害の増加がLOSの長期化の主な要因であることが示唆された。

議論

・SIRROWSは、脳卒中の入院リハビリテーション中に歩行速度を改善する介入を試験した初の国際的なMRCTである。
・この試験の結果は斬新である。短距離でその日の歩行速度のパフォーマンスを毎日1回フィードバックすると、フィードバックを受けなかった参加者と比較して、退院時の速度が有意に速くなった。
・実際、実験群が達成した速度は、平均的な参加者に、無制限の低速コミュニティ移動能力と関連するペースで歩く能力を与えた。
・ベースラインから退院までの平均変化率は、NRS群で0.25m/s、DRS群で0.46m/sであった。
・DRS群では入退院時の速度が2倍になっていた。
・退院時のDRS群との差は0.19 m/sであり、これはMCID（Minimally Clinical Important Difference：患者が変化を感じることができる最小値）0.16 m/s以上を超えているが、少なくともSIRROWS試験の初期の時間枠内に同じような初速を持っていた患者の快適な歩行速度については、これを上回っている。
・他の研究では、DRSの平均変化量と最終的な歩行速度を一般的な観点から見ることができる。
・脳卒中発症からの期間がSIRROWS試験よりも長い患者を対象とした平地でのトレーニングのRCTのコクラン解析では、実験的治療の結果、歩行速度が0.1m/sまで上昇したことが明らかになっている。
・これらの増加は、SIRROWSのNRS群に比べてDRS群で達成されたものよりもかなり小さい。
・例えば、SIRROWSのある施設では、脳卒中リハビリテーションのために入院した非歩行者226人の平均歩行速度が0.19m/s増加し、最初は0.41m/sで歩行していた147人の患者の平均歩行速度が0.28m/s増加したことが報告されている。
・平均速度は、通常の治療を受けた群では0.30m/sまで改善し、15時間の追加治療を6週間行った群では0.55m/sまで改善した。
・結果は、通常の治療を受けた群では0.30m/s、6週間の追加治療を受けた群では0.55m/sまで改善した。
・このように、ほとんどの参加者はコミュニティレベルの歩行速度を達成していなかった
・6週間後の歩行速度は、患者が歩行できなかった開始時の速度から、特別に低伸展訓練を受けた群では0.40 m/s、対照群では0.20 m/sまで上昇した。
・平均歩行速度は12週目にはそれぞれ0.58m/sと0.46m/sまで上昇し、介入終了時の20週目には0.65m/sと0.55m/sまでさらに上昇した。
・このように、このサンプルで達成された平均歩行速度は、NRS群と同様であったが、DRS群よりも低かった。
・SIRROWSにおける効果の大きさもまた、ロボット支援のようなより複雑な介入で得られた速度の増加よりも大きかった。
・例えば、2007年までのRCTのコクラン・レビューでは、ロボット訓練を受けた参加者の平均歩行速度は0.08 m/sしか上昇しなかったことが示されている。
・24セッションの治療終了時には、ロボット群では0.06 m/s、従来型群では0.18 m/sの速度増加しか認められなかった。
・しかし、SIRROWSでDRS群が達成した驚くほど速い平均速度は、採取した集団、介入の種類と強度、参加基準、および脳卒中発症からリハビリテーション開始までの時間が異なるため、これらの試験と自信を持って比較することはできない。
・しかしながら、SIRROWSの結果は、歩行速度を改善するための先行研究より、毎日の歩行速度に関するフィードバックと強化だけで行える。歩行速度と関連する機能的転帰を改善する可能性のあるため健全で、実用的で、低技術で、費用のかからない介入を提供していることを示唆している。
・追加の研究で確認された場合、より費用がかかり、技術的に複雑な歩行介入を実施する試験の対照群と実験群にも同様のフィードバックを含めるべきである。
・脳卒中や他の神経疾患後の運動パフォーマンスの結果に関するフィードバックの種類、タイミング、頻度を定義することは、現在進行中の作業である。
・例えば、Boysenらは、入院リハビリテーションからの退院時に、身体活動について3ヵ月間隔で12ヵ月間、その後は6ヵ月ごとに、繰り返し励ましと口頭での指示を行った場合の効果を、身体活動を行うことで得られる可能性のある利点についての情報を受け取ったが、具体的な指示を受けていない対照群と比較して検討した。
・軽度の障害を持つこれらの患者では、身体活動の有意な増加は見られなかった。
・おそらく、言語による励ましは、行動を変えるための十分な動機付けを生み出すには十分な頻度ではなかったのではないか。
・SIRROWSでは、入院中のリハビリテーション中に、より対象を絞った行動（歩行速度）に対して毎日の言葉による励ましを行っていた。フィードバックの頻度と特異性が成功には重要であると考えられる。
・SIRROWSの副次的成果（３分間歩行距離、LOS、退院後の機能）は、反応がよくなかった。
・LOSは米国以外のほとんどの施設で長かった。
・したがって、施設間でLOSが大きく異なることが潜在的な混乱要因となり、DRS群ではLOSがより短いことが判明する可能性が低くなったのかもしれない。
・しかし、脳卒中発症から入院までの時間とLOSをコントロールしても、この不一致は歩行速度に関する有意な結果を変えることはなかった。
・また、副次的アウトカムである歩行距離と自立歩行者と評価されたDRS患者の割合では、統計学的に有意な差は認められなかった。
・フェーズⅡ試験におけるp値が0.1の範囲内であることから、特に主要アウトカムが有効性を示唆している場合には、さらなる研究から介入や測定を拒否すべきではないだろう。
・FACも通常、より速い速度での歩行と並行して改善するが、患者が独立した歩行者になると速度が低下することがある。
・SIRROWSの結果は、フェーズⅡ試験で設計して行なったため、フェーズⅢ試験として行うには、より厳格なRCTによって確認される必要がある。
・SIRROWSを最適に管理するための財源が不足していたことや、経験やインフラが異なるリハビリテーション施設を利用していたことから、歩行関連アウトカムに関する最近の他の大規模試験と比較して最適ではない方法でデザインを計画しなければならなかった。
・私たちは、指示、データ取得、管理を簡単にして、インターネットを利用した電子的なデータ入力だけで、通常の施設の日常的な治療計画の範囲内で試験を完全に完了できるようにすることを目指した。
・フィードバックの複雑さを増したり、毎日の理学療法の種類や量を定義したり、神経画像検査、QOL尺度、言語や文化の違いによって混同される可能性のあるその他のデータを収集したりすることは出来ないと予想した。
・また、アクセスの利便性に違いがあると考えられるため、すべての施設で退院日以降の外来での測定値を得ることはできなかった。
・実際、退院後に収集したデータは急激に減少した。
・予備のプロトコールを持つウェブベースの神経リハビリテーションMRCTには、世界中のどの場所の施設も含めることができ、異なる医療文化の中で生活しているにもかかわらず、多くの研究者が日常的なエビデンスに基づいた実践の開発に貢献することが可能である。
・この機会を利用することで、治験に参加できる患者数を増やし、参加している臨床医の日々の実践を豊かにし、集団を超えて研究結果を一般化する能力を高めることができる。
・SIRROWSのような共同ネットワークが、比較的短期間で多数の参加者を受け入れることができれば、一般的な、あるいは一般的ではない障害や障害に対する有望な治療法を試験し、フェーズⅢ試験のRCTの前に用量反応曲線を開発し、文化的に関連性のある、より洗練された介入やアウトカム測定法を使用することができる。

結論

入院中の脳卒中リハビリテーションで毎日の歩行速度を即時に強化することは、臨床的に有意な歩行速度の向上につながる可能性がある。協力施設のネットワークによるさらなる試験では、SIRROWSの結果を基に、入院治療中のフィードバックの頻度を増やし、外来リハビリテーションの最初の3～6ヵ月間にフィードバックを追加して、この戦略の最適な用量を決定し、長期的な転帰を検討することができる。

日本での参加病院
大阪府　森之宮記念病院(宮井一郎)

まとめ

褒めることで歩行速度は改善。
多国間で研究をして効果がみられた。
お金や時間をかけずにだれでも行える。

統計の説明や和訳は変なところがあるかもしれませんのであしからず、、、